Systém opioidných mediátorov a ich receptorov (opioidný antagonisti a DP/DR)

Na začiatok si najskôr povedzme, čo to vlastne ópium je. Až neskôr sa postupne dostaneme k tým pre nás dôležitejším pojmom. Ópium sa získava z maku siateho. Na tobolkách nezrelých makovíc sa urobia špeciálne upravenými nožmi neveľmi hlboké zárezy, z ktorých vyteká lepkavý sivobiely latex. Šťava na vzduchu rýchlo tuhne a premieňa sa na tvrdú tmavohnedú hmotu – ópium. V tomto štádiu sa v ňom nachádza 10–15% alkaloidu morfínu. V surovom stave má horkú chuť a omamnú vôňu. Ópium sa potom z toboliek zoškrabuje a tvaruje do 0,5–1,5 kg brikiet alebo bochníkov. Je to omamný prostriedok – droga, ktorá sa využíva ako liečivo, no bohužiaľ sa sama (spolu s jej derivátmi) zneužíva pri toxikománii. Vieme, čo znamená slovko droga? Prvé čo každého napadne je, od toho ruky preč, drogy sú zlé, zabijú ťa, stane sa z teba troska! U nás sa slovo droga používa hlavne v užšom význame ako látka, ktorá mení duševný stav (náladu, stav vedomia, psychiku) a na ktorú zväčša vzniká závislosť (návyková látka). Niekedy sa používa tiež termín „psychoaktívna látka“, „náladu meniaca látka“, „narkotikum“, „psychotropná látka“. Zjednodušene môžeme povedať, že sú to len rôzne názvy pre (takmer) to isté. Bežnou je napr. definícia, že ide o psychotropnú látku, ktorej požívanie môže viesť k drogovej závislosti. Ale musíme si uvedomiť, že drogy nie sú len zlé, ale môžu mať aj kladnú stránku (napr. morfín ako liek proti bolesti, kodeín proti kašľu), ale len ich zneužitie pôsobí ako jed a deštrukcia (napr. závislosť na morfíne, ktorá úplne zničí osobnosť človeka). Možno by sa to dalo prirovnať k ohňu: dobrý služobník – zlý pán. Avšak pozor, u viacerých drog sa používaním prišlo na to, že sa veľmi rýchlo a takmer zákonite stávajú zo služobníka pánom! Áno je to tak, môžu nám pomôcť, ale môžu nás aj zahubiť. Ópium a jeho deriváty teda samozrejme medzi spoločensky tolerované drogy nepatrí.

Bol tam spomínaný nejaký alkaloid (morfínu), čo to je? Všeobecne môžeme alkaloidy definovať ako rastlinné ale aj živočíšne, obyčajne heterocyklické dusíkové zlúčeniny zásaditého charakteru. V rastlinnom, prípadne v živočíšnom organizme sa nachádzajú v hotovej forme, t.j. sú produktmi životných procesov týchto organizmov a na nás majú silné fyziologické účinky (napr. alkaloidom tabaku je legálna droga, účinná látka – nikotín). Alkaloidy majú rôznorodé účinky, mnohé z nich sa tradične používali alebo používajú ako liečivá, omamné látky, no sú aj toxické. Nás zaujímajú rastlinné alkaloidy z čeľade makovitých, získavané z ópia. Všetky prírodné “produkty” t.j. alkaloidy ópia a ich polosyntetické deriváty pomenúvame jednotným názvom opiáty – exogénne opiáty. Prečo sa však ešte zavádzal pojem exogénny (exogénny – vonkajší)? Z úplne jednoduchého dôvodu. Bolo totižto dokázané, že telo si za určitých podmienok a v určitých oblastiach vytvára svoje vlastné “telové opiáty” – správne už opioidy, ktoré sa označujú ako endogénne (vnútorné) – endogénne opioidy. K nim sa však ešte vrátime, pre lepšie pochopenie rozdelenia nám to nateraz stačí. Spomenul som len polosyntetické deriváty, myslíte si že som zabudol na tie syntetické? Nie. Výraz opiát a opioid sa veľmi často chápe ako synonymum, bežne to tak v rôznych článkoch na internete nájdete. Názov opiát by mal však byť správne vymedzený len pre prírodné alkaloidy ópia a jeho polosyntetické deriváty. Syntetické prípravky sú síce exogénne, ale podľa nového ich už označujeme exogénne opioidy (sú vyrábané pre potreby liečby závislosti od opiátov a liečby bolesti – analgetiká, doteraz sa však pre liečebné účely využívajú aj samotné opiáty). Opioidy sú teda širším pojmom. Preto nebuďte prekvapený, keď niekde nájdete výrazy opiát a opioid chápané rovnoznačne. Teraz si rozoberieme účinky exogénnych opioidov určených proti bolesti – analgetik. Opioidy patria medzi analgetiká (opioidné analgetiká) určené pre liečbu intenzívnej a ťažko ovplyvniteľnej organickej bolesti, ktoré ešte aj v súčasnosti hrajú dominantnú rolu. V posledných rokoch získali aj dôležité postavenie pri liečbe refraktornej chronickej nenádorovej bolesti (CHNNB). Bohužiaľ však doteraz existuje značné zaujatie proti ich používaniu, a to ako medzi zdravotnickými profesionálmi, tak aj medzi laikmi. Tento postoj sa označuje ako opiofóbia. Výsledkom je nedostatočné využitie analgetického potenciálu opioidov. K takémuto stráneniu sa opioidným analgetikám dochádza vplyvom určitých vlastností, ktoré si treba v súvislosti s ich užívaním uvedomiť. Vzniká na ne fyzická i psychická závislosť a tolerancia. Fyzickú závislosť charakterizuje abstinenčný syndróm pri náhlom vysadení či znížení dennej dávky opioidu. Prejaví sa ako úzkostnosť, triaška, potenie, búšenie srdca, slzenie, nádcha, upchatie nosa, kŕče, porucha vedomia. Nie je to však prejav toxikománie, závislosti, ale ide o normálnu zákonitú biologickú odpoveď. Tomuto stavu sa predíde postupným znížením dávky. Tak môžete bezpečne pod odborným vedením ukončiť liečbu opioidmi. Pri psychickej závislosti nejde o farmakologický efekt opiodu, ale o zvláštne vzorce chovania, ktoré charakterizuje nutkavý pocit užívať rizikovú látku aj napriek evidentne neblahým zdravotným, sociálnym a existenčným dôsledkom. Tolerancia vzniká po opakovanom užití látky, kedy si organizmus „privyká“ na vysoké dávky a pre dosiahnutie účinkov respektíve normálného fungovania, potrebuje vyššiu dávku. Analgetiká vyvolávajú stav, ktorý nazývame analgézia (znížená vnímavosť bolesti, necítenie bolesti) Vyvolanie tohto stavu je ich prvoradým cieľom. Môžu pôsobiť antitusicky (tlmia kašeľ), vyvolávajú sedáciu (ukľudnenie). Samozrejmosťou sú v priebehu liečby aj vedľajšie účinky, s ktorými musí každý pacient počítať. Vyskytuje sa nauzea (nutkanie dáviť, nevoľnosť, odpor k jedlu) a zvracanie. Po všetkých opioidoch sa môže vyskytnúť aj dysfória (opak eufórie), naopak sa zase vyskytujú aj pocity eufórie. Obávaným dôsledkom liečby býva respiračná depresia (útlm dýchania), zvýšené potenie alebo unaviteľnosť a zápcha. Takéto vedľašie účinky je možné čiastočne eliminovať individuálnym prístupom a pomalou a dlhšou titráciou (chemická odmerná analýza, akési prispôsobenie lieku). Ako a akými opioidmi sa lieči závislosť od opiátov sa dozviete neskôr.

Tak ako nám môžu produkty získavané z ópia pomáhať, tak isto nás môžu aj zničiť. Hovorím teraz o toxikománii. Periodicky sa opakujúcej alebo chronickej intoxikácii, kedy sa mak pestuje nelegálne najmä pre výrobu heroínu, predávkovať sa dá však aj samotným ópiom. Tento stav je vyvolávaný opakovaním užívaním drogy, škodí užívateľovi i okoliu (spoločnosti). Toxikománia postihuje ľudský organizmus takmer nepozorovane a jej účinky sa prejavujú až po určitom čase. Účinky opiátových drog spôsobujú rýchly euforizujúci efekt hlavne po injekčnom podaní. Typickým prejavom akútneho ovplyvnenia drogou sú letargické stavy preživané v pasívnej polohe s výskytom porúch vnímania (halucinácie, ilúzie, no aj zážitky ako dp/dr). Opiáty sú klasickou drogovou skupinou slastného zabudnutia. Z telesných prejavovov dochádza k poklesu frekvencie srdca a ventilácie. Typickým príznakom je výrazné zúženie zreníc (mióza) v priebehu akútneho ovplyvnenia. Nie každý ľudský jedinec reaguje na opiáty rovnako. Po krátkodobej eufórii sa môže dostaviť ťažký depresívny stav a úzkosť. V prípadoch rozvinutých závislostí dochádza k postupnej strate fyzickej výkonnosti, vyskytujú sa ťažké poruchy pamäte, egocentrizmus, zvýšená unaviteľnosť, záchvaty úzkosti, paranoidné stavy, zápchy či naopak tzv. heroínové hnačky, neschopnosť vôľou riadeného správania, poruchy menštruácie, ťažké zápalové postihnutie v miestach aplikácie drogy. Abstinenčné príznaky sa v prípade opiátov, najmä heroínu vyskytujú po cca 5 – 15 hodinách. Je typický najmä výrazným slzením, vodnatým výtokom z nosa, studeným potom, zvýšenou frekvenciou srdca, husou kožou, vydesením, dezorientáciou a celkovou vyčerpanosťou. Vyskytujú záchvaty nekontroľovanej agresie namierené proti okoliu, ale aj proti sebe, preto sa nikdy neodporúča zostávať osamote s človekom drogovo závislým od heroínu. Alkaloidy ópia a ich deriváty môžeme rozdeliť do dvoch skupín podľa ich vzniku:

1. Prírodné alkaloidy (opiáty): Najdôležitejším prírodným alkaloidom ópia je už spomínaný morfín, droga s veľmi silným narkoticko – analgetickým účinkom. Užíval sa vo veľkom rozsahu ako analgetikum v priebehu americkej občianskej vojny, masový rozsah užívania nastal v priebehu prvej svetovej vojny. Injekčne aplikovaný morfín nestratil svoj význam ani v súčasnosti pre svoj všeobecný, bolesť tlmiaci účinok najmä u nevyliečiteľne chorých. Distribuuje sa v prášku alebo roztoku. Injekcia morfia vyvolá vyrovnanú, kľudnú eufóriu. Nastáva ľahostajnosť ku starostiam, stúpa sebavedomie a myšlienky sa zrýchlia (neruší mozgové funkcie). Morfín tlmí vnímanie bolesti a dráždivosť dýchacieho centra. Vo vysokých dávkach pôsobí hypnoticky. Lekársky sa používa pri zraneniach a všeobecne proti bolesti. Z tých známejších nesyntetických alkaloidov spomeniem ešte kodeín. V medicíne sa používa na tlmenie kašľa alebo zmierňovanie bolesti. V tele sa metabolizuje na morfín, ktorý je skutočnou farmakologicky aktívnou látkou. Okrem týchto dvoch zmienených alkaloidov, ich poznáme celkom 35. Môžem ešte uviesť napr. papaverín (kryštalická látka horkej chuti nerozpustná vo vode, dobre rozpustná v chloroforme) Pôsobí slabo narkoticky a pre protikŕčové účinky sa používa ako spazmolitikum), narkotín, laudanín, tebaín…

2. Polosyntetické opiáty a syntetické opioidy: Spracovaním morfínu vzniká polosyntetický preparát diacetylmorfín, známy skôr pod názvom heroín. Derivát sa z morfia pripravuje acetyláciou. Je silne návykový. Jeho trvalé užívanie spôsobuje pomerne veľkú toleranciu v porovnaní s inými látkami, aj keď bolo zaznamenané občasné užívanie bez odvykacích príznakov. Funguje podobne ako morfín, všetky bolesti zmiznú, všetky problémy odídu, stačí ale päť až desať-krát menšia dávka. Vyvoláva príjemný pocit uspokojenia, nazývaný „high“ (1–7 hodín). Pri podaní má náhly nárazový účinok (kick, flash). Heroín preniká do mozgu lepšie než morfín, pôsobí prudšie, ale jeho účinok je kratší. Bolo zistené, že stačí desať heroinových injekcií, aby došlo ku kompletnej závislosti. K polosyntetickým alkaloidom ešte patrí napr. hydromorfón, osydokon alebo oxymorfón.

Zo syntetických opioidov môžem uviesť meperidín, fentanyl, alfentanil, pentazocin, butorfanol, buprenorfín, metadón, naloxón, naltrexón, nalmefen alebo nalarfín.

Toto bolo len akési základné rozdelenie všetkých produktov ópia. Patria sem tak nelegálne preparáty, ako aj opioidné liečivá ktoré nám závislosť od týchto preparátov pomáhajú zvládať a liečivá, ktoré sa využívajú pri liečbe bolesti. Preto bude dôležité ich hlavne v prípade syntetických opioidov, ktoré sa líšia svojimi účinkami a účelom liečby, ešte rozdeliť na agonistov, antagonistov, prípadne parciálnych agonistov, antagonistov. Keďže sú nám tieto pojmy ešte neznáme, postupne si ich teraz vysvetlíme. Pre lepšie pochopenie uvediem príklad. Vrátime sa ešte k heroínu. Pri substitučnej liečbe drogovej závisloti sa ako náhrada ilegálneho heroínu používa metadón. Substitučná liečba je medicínsky postup používaný pri liečbe závislostí od psychoaktívnych látok (predovšetkým opiátov), kde sa nelegálna návyková látka nahrádza látkou, ktorá má výhodnejšie vlatnosti. Metadón je syntetický opiát, ktorý bol vyvinutý nemeckými vedcami v medzivojnovom období ako jedna z náhradných látok za nedostatkový morfín. Lekármi predpisovaný metadón sa používa ako náhrada ilegálneho heroínu pri substitučnej liečbe drogovej závislosti. Metadón je návyková droga ako všetky ostatné opiáty. Oproti heroínu má však niekoľko výhod, v priemere pôsobí 25 hodín, čo je oveľa dlhšie než pôsobenie heroínu (4–6 hodín). Závislým takto stačí typicky len jedna dávka denne, ktorá neobmedzuje každodenné aktivity. Prečo toto vlastne rozoberám? Chcem aby sme na tomto príklade pochopili pojem “agonista”.

Alebo inak, agonista je činiteľ pôsobiaci rovnako ako iný činiteľ, napr. sval, liečivo alebo droga. Metadón je teda agonista heroínu (metadón pôsobí agonisticky – rovnako ako heroín, no aj heroín pôsobí agonisticky ako metadón, teda aj heroín je agonista metadónu). Kto je to potom antagonista? Antagonista bude v našom prípade predstavovať opačne pôsobiaci liek, inak to môže byť napr. aj sval. Zrejme sa pýtate. Opačne pôsobiaci liek? Tak aby ste to dokonale pochopili, bude nevyhnutné objasniť ten záhadný názov “mediátor” a snáď známejší “receptor” z nadpisu. Ako to spolu asi všetko súvisí?

Ako opioid (či už endogénny alebo exogénny) je označovaná látka schopná viazať sa na opioidný receptor (nachádza sa v CNS, napr. aj v tenkom čreve). Receptor je špeciálny enzým  – bielkovina, ktorá slúži ako vykonávač odpovede, zosilňovač signálu. Niektoré opioidy sa na opioidné receptory viažu ako agonisti (prírodný morfín, polosyntetický heroín, alebo syntetický metadón…), iné ako antagonisti (syntetický naltrexón, naloxón alebo nalmefen…) ďaľší ako parciálny agonisti a parciálny antagonisti (akési kombinácie agonistov a antagonistov, napr. syntetický buprenorfín). Opioid sa prenáša z jednej nervovej bunky na receptory inej nervovej bunky pomocou prenášača (mediátora). Ak je opioidný systém ovplyvňovaný agonistami (endogennými či exogennými), sú opioidné receptory aktivované a v organizme dochádza k zmenám (útlm bolesti, stresu či úzkosti, mióza, spomalenie činnosti tráviacej sústavy aj dýchacieho centra, príp. pocity eufórie a pod.) Opioidný antagonisti sa na opioidné receptory síce naviažu, činnosť organizmu ale vyššie uvedeným spôsobom neovplyvnia. Podľa svojej sily však dokážu z opioidných receptorov „vytlačiť“ opioidných agonistov a blokujú tak ich efekt. Jednoducho receptor iba zablokujú, iný opioid sa na ne už nemôže naviazať, nenastávajú žiadne zmeny. Ak vám to nie je celkom jasné, predstavte si, že receptor je akýsi zámok vo dverách, v pevnom bode. Zámok slúži na to, aby mohol nežiaducim osobám (signálom – opioidom, ktoré vyvolávajú zmeny v organizme) zakázať prístup. Keď je odomknutý, môžete cez dvere pokračovať ďalej (signál sa zosilní a pokračuje – opioid aktivuje receptor a v organizme dochádza k fyziologickým zmenám). Keď je zamknutý, dnu sa nedostanete (signál má pred sebou blokádu, neprejde ďalej). Zámok sa odomyká nejakým kľúčom, kľúčom ktorý vôjde do zámku, odomkne ho a umožní nám (signálu – opioidu) pokračovať ďalej. Tento kľúč bude predstavovať opioidný mediátor. Chápte pod ním akéhosi prenášača signálu, chemickú látku (neurotransmiter, neuroprenášač), ktorá prenáša signál v štrbine (synaptická štrbina) medzi predchádzajúcim a nasledujúcim neurónom (nervovou bunkou) teda v smere šírenia signálu (prinesie opioid k opioidnémeu receptoru).

Pretože tento článok čítajú aj taký, ktorý nemajú o biológii ani potuchy, trochu vám priblížim princíp činnosti nervovej sústavy. Stavebnou jednotkou nervovej sústavy je nervová bunka (neurón – na obrázku). Skladá sa z bunkového tela, v ktorom je jadro a z výbežkov. Tvar tela neurónu býva rozmanitý. Z tela vystupujú výbežky dvojakého druhu: dendrity, ktorých je väčší počet, sú kratšie a bohato rozkonárené a jeden dlhý výbežok, neurit. Výbežky neurónov, nervové vlákna, sa zúčastňujú na vzniku a vedení vzruchov. Nervová sústava sa skladá približne z 25 miliárd neurónov. Zoskupením veľkého počtu neurónov vzniká sivá hmota mozgu, zhlukovaní výbežkov nervových buniek biela hmota a nervy. Spojenie medzi neurónmi sa uskutočňuje dotykom spojkami – synapsami. V synapse sa dotýkajú zakončenia neuritu, dendritov, a telo ďaľšieho neurónu. Výsledkom podráždenia je nervový vzruch. Keď sa tento nervový vzruch dostane na koniec neuritu, do synaptickej štrbiny (synaptická štrbina je miestom, kde sa spájajú nervové zakončenia dvoch nervových buniek) sa uvoľní malé množstvo osobitnej, prenosnej látky – nám už známy mediátor. (nebudem popisovať ako dochádza k zmene priepustnosti membrány – membrána sa nanachádza na povrchu každej bunky, totižto každá bunka – aj neurón, je na povrchu polarizovaná, to znamená, že v čase pokoja majú na povrchu membrány prevahu kladné náboje, mediátor ovplyvňuje priepustnosť tejto membrány) V jednoduchosti, po podráždení vznikne nervový vzruch. Nervový vzruch sa dostane až na koniec neuritu, vyvolá zmenu priepustnosti jeho membrány a synaptickou štrbinou začne putovať následne uvoľnený mediátor. Mediátor prenesie tento vzruch ďalej k inej nervovej bunke. Opäť ovplyvní priestupnosť membrány ďaľšieho neurónu a buď sa naviaže na jeho špecifické receptory (prenos pokračuje ďalej) alebo ho blokuje. (podľa toho, či prenáša agonistu alebo antagonistu). Ale je tu jeden zádrheľ: mediátor ako kľúč pasuje do viacerých zámkov, pretože existuje viac typov receptorov pre ten istý mediátor. Napríklad dopamínový receptor má typy: D1, D2, D3, D4, D5, serotonínový má typy: 5 HT1, 5–HT2…

Teraz je vám už dúfam jasné na čo vlastne slúži antagonista. Môžeme ho už kľudne nazvať aj liečivom, antagonistom opioidných receptorov. Opioidný antagonista blokuje opioidné receptory a tým ruší účinky opioidov. Používa sa pri liečbe závislosti. Je to ale iný typ liečby, ako pri tej substitučnej. Určite ste si aj všimli preparáty, ktoré boli pri antagonistoch spomenuté vyššie, naltrexón, naloxón… Prečo sa tak týmito antagonistami zaoberám, sa dozviete o chvíľu. Antagonistu si v jednoduchosti môžete predstaviť ako pakľúč, ktorý je schopný uzamknúť (blokovať) aj receptory, prislúchajúce iným mediátorom tak, že signál (opioid) ďalej neprejde, nenastanú žiadne zmeny. Napríklad olanzapín (účinná látka zyprexy) blokuje dopamínové D2, ale aj serotonínové 5 HT2 receptory. Mediátor (s agonistom) odomkne zámok a signál sa prenesie a zosilí, mediátor (s antagonistom) uzamkne zámok a signál sa neprenesie. Antagonista aj agonista súťažia o miesto na receptore. Podľa toho, či je viac agonistu alebo antagonistu, dostaví sa výsledný efekt. Preto je pri liekoch dôležité dosiahnuť tzv. terapeutickú dávku. Lieky, ktoré zamykajú zámky (receptory) sa nazývajú teda antagonisti. Lieky, ktoré sú schopné zámky odomykať, sa nazývajú, nám už známi agonisti. Napr. antipsychotiká pôsobia ako antagonisti a niektoré drogy ako agonisti (preto na ne pozor, lebo môžu prenos signálu príliš zosilniť a narobiť neplechu). LSD je agonistom 5 HT2 receptorov, THC – (účinná látka z marihuany) je agonistom dopamínových receptorov. Samozrejme že existujú špecifické opioidné receptory, ktoré budú v našom prípade hrať dôležitú úlohu. Nás teda zaujíma systém opioidných mediátorov a ich receptorov, ktoré v CNS hrajú dôležitú neurofyziologic­kú úlohu.

Endogénne opioidy (v CNS, tráviacom trakte) sa vyplavujú pri rôznych stavoch, klasicky pri bolesti – vlastné telové analgetiká, či pri príjemnej činnosti – šport, alebo napr. sex. Konzumácia jedla mení chemické prostredie organizmu a podmieňuje ich vylučovanie. V tenkom čreve je tiež množstvo opioidných receptorov, ktoré spôsobujú ich aktiváciu – vyvolanie ľahkej eufórie. Po konzumácii výdatného jedľa je človek zrazu predchnutý príjemným pocitom. Endogénne opioidy majú peptidovú štruktúru. (peptid je chemická zlúčenina organického pôvodu, ktorá vzniká spojením niekoľkých aminokyselín, takzvanou peptidovou väzbou, napr. inzulín) Vznikajú v nervovom tkanive z progenitorov (progenitor – určitý druh bunky), podobne ako ďalšie peptidové transmitery či peptidové hormóny. Základom pre ich vznik sú: preproopiomela­nokortín (POMC), preproenkefalín A, preproenkefalín B (preprodynorfín). Z POMC vzniká betaendorfín, ale tiež neopioidný peptid – ACTH a melanocyty stimulujúce hormón (MSH). Z preproenkefalínu A vznikajú pentapeptidy metenkefalín a leuenkefalín. Preproenkefalín B je spoločným predstupňom pre dynorfín a neoendorfín. Tieto fyziologicky produkované opioidné peptidy se viažu na odpovedajúce receptory. Medzi endogénne opioidy v jednoduchosti teda zaraďujeme endorfíny, enkefalíny a dynorfíny, všetky vykazujú analgetický efekt (na opioidné receptory teda prichádzajú prostredníctvom opioidných mediátorov vo forme peptidov). O endorfíne ste sa mohli dočítať aj v Honzovom článku o posilňovaní. Ich biologický účinok je zaistený opioidnými receptormi. Farmakologicky boli izolované tri klasické opioidné receptory: OP1 (delta opioidný receptor), OP2 (kappa opioidný receptor) a OP3 (mí opioidný receptor). Endogénny opioid betaendorfín má rovnaké pôsobenie na mí a delta receptory, metenkefalín a leuenkefalín uprednostňuje delta receptory a dynorfín a neoendorfín kappa receptory.

Načo nám toto všetko vlastne je? Bolo totižto zistené, že opiáty (napr. enadolín), presnejšie tie, ktoré aktivizujú kappa opioidné receptory, môžu vyvolávať podobné stavy emocionálnej otupelosti a akéhosi oddelenia, ako pri dp/dr syndróme. Len čiste hypoteticky by teda malo platiť, že ak použijeme proti DP/DR liek pôsobiaci opačne, teda opioidného antagonistu, mohol by pôsobiť proti jeho symptómom (blokovaním kappa receptoru) a zmierňovať ich. Z toho všetkého nám vyplýva, že najlepšie bude hľadať opioidných antagonistov ktoré blokujú OP2. Látky stimulujúce výhradne kappa receptory sa však do praxe zatiaľ nedostali, no existujú antagonisti opioidov ktoré OP2 v určitých dávkach blokujú. Na ľuďoch s depersonalizačným a derealizačným syndrómom boli testovaný hlavne dvaja opioidní antagonisti, a to už spomínaný naloxón a naltrexón. Zjednodušene to môžeme chápať takto, predstavte si, že sa niekto predávkoval nejakým opiátom ako je heroín alebo kodeín. V takomto prípade sa môže zobrať opioidný antagonista, ktorý bude blokovať príslušné receptory a bude rušiť účinky opioida. Teraz si predstavte, akoby sme my dp/dr-kári boli týmto syndrómom “predávkovaný”, preto by malo platiť, že keď užijeme opioidného antagonistu ktorý blokuje tento kappa receptor (ktorý vyvoláva stavy dp/dr), mali by sa príznaky dp/dr zmierňovať. Určite to nie je také jednoduché ako to vyzerá, no určitý posun vo výskume dp/dr a opioidných antagonistov nastal. Otázne však je, ako je to s abstinenčnými príznakmi, keďže opioidný antagonista tieto príznaky vyvoláva, a či to vôbec takto funguje. Aké boli výsledky tejto štúdie, sa dozviete nižšie v preloženom texte z knižky Daphne Simeonovej.

K obrázku: Zelené štvorčeky predstavujú prirodzené “telové” endogénne opioidy. Na predošlom obrázku bol znázornený modrým štvorčekom morfín (keď sa naviaže na príslušný receptor, spustí v organizme preň typické zmeny). Prečo som ho nahradil DP/DR? Keďže určité opioidy po aktivovaní kappa receptoru vytvárajú príznaky dp/dr, antagonista ktorý kappa zablokuje tieto účinky ruší. Modrý štvorček teda predstavuje “akoby” DP/DR príznaky. Pekne vidíte, ako modrý štvorček (dp/dr) bude zablokovaným žltým – opioidný antagonista. Skôr ako si prečítate preložený text, môžete si niečo prečítať o naloxóne, naltrexóne a o tramale a jeho účinkoch, ktorý vyskúšal Ivan. V prvom rade si niečo prečítajte o opioidných antagonistoch použitých pri výskume liečby DP/DR (naloxón, naltrexón). Ivan skúšal použiť proti DP/DR prípravok tramal, aké boli jeho účinky v súvislosti s DP/DR?

Opioidný antagonisti použitý pri liečbe DP/DR:

Naloxón:

Blokuje všetky typy opioidných receptorov mí v nižšej dávke, ostatné až pri dávke vyššej. Používa sa ako antidotum (protijed) pri predávkovaní opioidnými analgetikami. Naloxón ruší kompletne všetky účinky opioidov, nielen útlum dýchacieho centra, ale aj analgéziu, a u závislých jedincov vyvoláva abstinenčné príznaky. Jeho účinok trvá však len 30–45 minút. Preto je v prípade otravy opioidmi nutné dávky opakovať. Podáva sa injekčne – do svalu, vnútrožilovo alebo podkožne. Známy je aj už prípravok vo forme nosného spreja.

Naltrexón:

Pôsobenie je podobné ako pri naloxóne, je však silnejší a účinkuje dlhšie. Má ale pomalší nástup, takže nie je vhodný k liečbe predávkovania. Na rozdiel od naloxónu je možné ho podávať perorálne – formou tabliet. Využíva sa pri liečbe opiátovej závislosti a tiež závislosti na alkohole. Najrozšírenejším spôsobom užívania je predpisovanie dávok blokujúcich účinky akejkoľvek opioidnej drogy pri jej prípadnom užití. Je potrebné ho podávať denne, aby sa udržal blokujúci účinok. V poslednej dobe sa doporučuje jeho podávanie v prvej fáze po detoxifikácii kvôli zníženiu napätia a cravingu (baženia) pri opiátovej a alkoholovej závislosti. Zaujímavým spôsobom užívania je tiež tzv. “rýchla detoxifikácia pri opioidoch”, kedy sa podáva vo vysokých dávkach v celkovej anestézii (narkóze), z dôvodu urýchlenia priebehu odvykacieho syndrómu. Pri tejto metóde boli však zaznamenané aj úmrtia, preto má mnoho kritikov a len málo zástancov.

Opioidný agonista ktorého Ivan použil proti DP/DR:

Tramal (Tramadol):

Tramal patrí medzi slabé opioidy. To ako vlastne funguje, nebolo doteraz úplne presne pochopené. Predpokladá sa že ovplyvňuje serotogénny, noradrenalínový a GABA systém (GABA inhibičný neurotransmiter). Ovplyvňuje mí opioidný receptor a používa sa k liečbe stredne silných až silných bolestí. Podáva sa buď injekčne alebo vo forme tabliet. Aj keď nejde o antagonistu, bezprostredne po užití jednej tablety Ivan spozoroval určité zmeny. Toto sú jeho bezprostredné dojmy v diskusii, po jeho užití.

Ivan: Tramal je opioidné liečivo na bolesť, ktoré má zatiaľ najsilnejší protiderealizačný účinok, aký som kedy zaznamenal. Žena ho má doma na bolesti po autohavárii. Tramal zafungoval skvele. Ešte teraz mám opiátovú náladu. Tramal síce nepatrí medzi psychofarmaká, ale má účinok na serotogénny a noradrenalínový systém, a pracuje aj s opiodnými receptormi, o ktorých zatiaľ nič neviem. Viem len to, že som dnes zaznamenal rekord v potlačení derealizácie vďaka 1tb tramalu. Nerobím si ale žiadne oči, čo sa týka liečby ním, pretože to je opiodné liečivo, pri ktorom sa vytvára potreba neustáleho zvyšovania dávky, kvôli liekovej tolerancii. Takže nemá zmysel sa naň upínať. Treba si počkať, kým vyvinú tento liek bez tolerancie. Údajne už sa na tom pracuje:-)))

Musím sa priznať, že tak ako sa mi po tramale zoslabila derealizácia tak sa mi teraz zhoršila, keďže nepokračujem v jeho užívaní. Zdeno, s tými opiátmi a antiopiátmi je to zapeklité. Asi tam bude treba dôkladnejší výskum vzhľadom na tvorbu derealizácie a depersonalizácie, pretože opioid, ktorý obsahuje Tramal, tiež zmierňuje derealizáciu, takže to je vlastne remíza, vzhľadom na opiátového antagonistu. Inak som sa pokúšal asi pred rokom dostať opioidného antagonistu od psychiatra. Povedal mi, že on to predpísať nemôže. Že na to sú kompetentný len špecialisti na drogové závislosti.

Teraz vám ponúkam preklad z knižky Daphne Simeonovej a Jeffreyho Abugela (Feeling Unreal : Depersonalization Disorder and the Loss of the Self) o ópioidných antagonistoch a ich výskume, z ktorej je tento výňatok preložený. Podrobnejšie je tento výskum zdokumentovaný v konkrétnych štúdiách. (effect of naloxone therapy on depersonalization: a pilot study, an open trial of naltrexone in the treatment of depersonalization disorder) Jedno je však jasné, niečo predsa len na tých opiátoch, opioidoch bude. Všetky výskumy sú síce ešte len na začiatku, no prvé informácie nie sú vôbec zlé, ba naopak.

Kapitola 8.  – Farmaceutická liečba Depersonalizácie

Opioidný Antagonisti:

Jeden z posledných záujmov liečby disociácie sa vo všeobecnosti zaoberá aj opioidnými antagonistami. Obzvlášť sa však do centra pozornosti tieto liečivá dostávajú v súvislosti s depersonali­záciou. Naltrexón je nešpecifikovaný opioidný antagonista, ktorý v malých dávkach blokuje mí opioidné receptory (receptory sa zúčastňujú na sprostredkovaní analgézie, alebo zvyšujú prah bolesti, keď ste pod stresom). V oveľa vyšších dávkach dokáže naltrexón blokovať tiež zvyšné opioidné receptory; záujem je predovšetkým o blokovanie kappa opioidných receptorov, pretože sa zistilo, že kappa opioidný agonista enadolín dokáže pri úplne zdravých dobrovoľníkoch navodiť “čistý” depersonalizačný syndróm. Naltrexón vo vyššej dávke 200 miligramov denne dokázal po dvoch týždňoch liečby znížiť základné disociačné príznaky pri hraničnej poruche osobnosti. Nalmefen, liek podobný naltrexónu, ktorý sa ešte v Spojených Štátoch nepredáva, bol schopný znížiť emocionálnu otupelosť pri ôsmich veteránoch s postraumatickou stresovou poruchou A ako to je konkrétne s depersonali­záciou? Nuller a kolektív informovali o výsledkoch skúšky s vnútrožilovo podávaným naloxónom pri 11 pacientoch s chronickou depersonalizačnou poruchou (DPD). Naloxón je liečivo veľmi podobné naltrexónu s oveľa slabším účinkom, a tak môže byť podávaný len vnútrožilovo, prostredníctvom infúzie. Z jedenástich pacientov, traja zaznamenali úplné ustúpenie, a siedmi popisovali značné zlepšenie depersonalizačných symptómov. Napriek tomu táto štúdia hovorí len o okamžitých liečebných výsledkoch, nezobrazuje čo sa dialo neskôr, bez pokračujúcej liečby naloxónom. Simeonová a jej kolektív v Mount Sinai v New Yorku prednedávnom ukončili úvodný výskum s naltrexónom pri 14 jednotlivcoch s DPD. Účastníkom bol podávaný naltrexón počas 6–10 týždňov, v značne vysokých dávkach – 120 miligramov denne. Všeobecné výsledky hovoria o tom, že po ukončení liečby tri osoby popisovali naozaj veľmi veľké zlepšenie a jedna veľké zlepšenie. Na zmeranie depersonalizačných symptómov boli konkrétne použité tri disociačné škály. Štúdia ukázala, že z priemeru všetkých troch škál sa pri liečbe zaznamenalo 30% zníženie depersonalizačných príznakov. Hoci sa tieto výsledky môžu zdať trochu skromné, a to najmä preto, že nebola použitá žiadna liečba s placebom, no dávajú nám akúsi nádej, ktorá sa týka učinnosti opioidných antagonistov pri DPD, no teraz je o tom ešte priskoro hovoriť. Táto trieda farmaceutík si preto určite zaslúži ešte podrobnejší výskum v súvisloti s liečbou depersonalizácie.